Recombinación somática
Figura 1. Visión general de la RSE. La RSE es una reacción de deleción-recombinación entre las regiones repetitivas del interruptor (S) (óvalos) que preceden a cada conjunto de exones de la región constante (CH). La transcripción inducida por citoquinas a través de las regiones S impulsa la RSE a exones CH específicos. La RSE requiere AID y componentes de las vías de reparación de escisión de bases (BER) y de reparación de errores (MMR). La hipermutación somática (SHM) introduce mutaciones puntuales a una tasa muy alta en los exones de la región variable, V(D)J.
Figura 2. Modelo basado en el bucle R para la RSE. La transcripción a través de las regiones S genera estructuras de bucles R en las que el ARN se hibrida de forma estable con la cadena molde, desplazando la cadena no molde como ssDNA. La actividad AID en los bucles R genera uridinas en el ADN, que posteriormente son procesadas por las proteínas BER y MMR para generar finalmente DSBs. La unión de los extremos de los DSBs completa la RSE. Los asteriscos representan muescas cercanas entre sí en hebras opuestas.
Los linfocitos B del centro germinal también experimentan otra reacción de diversificación secundaria dependiente de la AID, denominada hipermutación somática (SHM), en la que se introducen mutaciones puntuales, y a veces inserciones y deleciones, a un ritmo muy elevado (10-2-10-3/bp/generación) en los exones de la región variable recombinada que codifican la IgH y la IgL, con el fin de seleccionar linfocitos B con mayor afinidad al antígeno (Figura 1). El SHM requiere la transcripción a través de los exones de la región variable y se produce principalmente, pero no exclusivamente, en los motivos de “punto caliente” RGYW, donde R = base de purina, Y = base de pirimidina y W = nucleótido A o T. Los detalles del SHM están fuera del alcance de esta revisión y han sido discutidos en múltiples y excelentes revisiones [por ejemplo, Ref. (7)].
La recombinación del cambio de clase se produce con poca frecuencia en los centros germinales
ResumenLa recombinación de ADN por cambio de clase (CSR) del locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGH) es fundamental para la maduración de la respuesta de los anticuerpos y requiere crucialmente la citidina deaminasa AID. La RSC implica cambios en el estado de la cromatina y la activación transcripcional del locus IGH en las regiones del interruptor (S) aguas arriba y aguas abajo que van a sufrir la recombinación S-S del ADN. Además, la RSE implica la inducción de la expresión de AID y la orientación de los factores de RSE a las regiones S mediante adaptadores 14-3-3, y es facilitada por la maquinaria de transcripción y por las modificaciones de las histonas. En esta revisión, nos centramos en los avances recientes relativos a la inducción y la orientación de la RSE y esbozamos un modelo integrado del ensamblaje de complejos macromoleculares que transducen información epigenética crucial a los efectores enzimáticos de la maquinaria de la RSE.
(Señalización del receptor de células B). Señales desencadenadas por la unión de un antígeno a la inmunoglobulina unida a la membrana del complejo BCR y la posterior fosforilación de los componentes BCR CD79a y CD79b en sus motivos ITAM. Esto conduce a la activación de tirosina quinasas, mensajeros secundarios y vías de señalización (como las vías NF-κB y MAPK). La señalización del BCR es importante para diversos procesos de las células B, como el desarrollo, la supervivencia, la activación, la proliferación y la diferenciación.
Diversidad de anticuerpos
El cambio de clase de inmunoglobulina (o cambio de isotipo o conmutación isotípica) es un mecanismo biológico que cambia un anticuerpo de una clase a otra, por ejemplo, de un isotipo llamado IgM a un isotipo llamado IgG. Durante este proceso, la parte de la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual. Como la región variable no cambia, el cambio de clase no afecta a los antígenos que se unen al anticuerpo. En su lugar, el anticuerpo conserva la afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras.
El cambio de clase se produce tras la activación de un linfocito B maduro a través de su molécula de anticuerpos unida a la membrana (o receptor de linfocitos B) para generar las diferentes clases de anticuerpos, todos ellos con los mismos dominios variables que el anticuerpo original generado en el linfocito B inmaduro durante el proceso de recombinación V(D)J, pero que poseen dominios constantes distintos en sus cadenas pesadas[1].
El cambio de clase se produce mediante un mecanismo denominado recombinación de cambio de clase (CSR). Este proceso utiliza motivos de nucleótidos conservados, denominados regiones de conmutación (S), que se encuentran en el ADN aguas arriba de cada uno de los genes de la región constante de la cadena pesada de los anticuerpos, excepto la cadena δ. El ADN se mella y se rompe en dos regiones S seleccionadas por la actividad de una serie de enzimas, entre las que se encuentran la activación inducida (citidina) desaminasa (AID), la uracilo ADN glicosilasa y las endonucleasas apirimídicas/apurínicas (AP). [3] [4] El ADN que interviene entre las regiones S se elimina posteriormente del cromosoma, eliminando los genes de la región constante de la cadena pesada μ o δ no deseados y posiblemente algunos de los genes de la región constante γ, α o ε. Los extremos libres del ADN se vuelven a unir mediante un proceso denominado unión de extremos no homólogos (NHEJ, por sus siglas en inglés) para enlazar el exón del dominio variable con el exón del dominio constante deseado aguas abajo de la cadena pesada de la inmunoglobulina[5] El cambio de clase puede ocurrir más de una vez, pero sólo puede cambiar a segmentos de la cadena pesada que estén aguas abajo (en el locus de la inmunoglobulina) del exón de la cadena pesada anterior. Con la excepción de los genes μ y δ, una célula B sólo expresa una clase de anticuerpo en un momento dado.
Célula t de ayuda
El cambio de clase de inmunoglobulina, también conocido como cambio de isotipo, conmutación isotípica o recombinación de cambio de clase (CSR), es un mecanismo biológico que cambia la producción de inmunoglobulina de una célula B de un tipo a otro, como por ejemplo del isotipo IgM al isotipo IgG[1]. Durante este proceso, la porción de la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual (los términos variable y constante se refieren a los cambios o a la falta de ellos entre los anticuerpos que se dirigen a diferentes epítopos). Como la región variable no cambia, el cambio de clase no afecta a la especificidad del antígeno. En cambio, el anticuerpo conserva la afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras.
El cambio de clase se produce tras la activación de un linfocito B maduro a través de su molécula de anticuerpos unida a la membrana (o receptor de linfocitos B) para generar las diferentes clases de anticuerpos, todos ellos con los mismos dominios variables que el anticuerpo original generado en el linfocito B inmaduro durante el proceso de recombinación V(D)J, pero que poseen dominios constantes distintos en sus cadenas pesadas[2].
Los comentarios están cerrados, pero los trackbacks y pingbacks están abiertos.